Los avances en la recurrente y metástasis de cáncer cervical, la metástasis del cáncer de cuello de útero.

Los avances en la recurrente y metástasis de cáncer cervical, la metástasis del cáncer de cuello de útero.

palabras clave. cáncer, bevacizumab, la terapia dirigida cervical

El cáncer cervical es el tercer cáncer más común en las mujeres en todo el mundo y se diagnostica en más de 12.000 mujeres en los Estados Unidos cada año. 1 Entre las minorías, el cáncer cervical ha aumentado la incidencia de cada año, con una tasa de mortalidad anual global de 275.000. 2 En todo el mundo sigue siendo una de las causas más comunes de muerte por cáncer entre las mujeres. El virus del papiloma humano (VPH) es la causa principal de cáncer de cuello uterino en todo el mundo, y está implicado en más de 99% de los casos. 3

El efecto de la quimioterapia en el cáncer cervical

Para la gran mayoría de los pacientes con enfermedad recurrente o metastásica, la quimioterapia ha representado la única opción de tratamiento. Sin embargo, es importante recordar que en los pacientes con enfermedad metastásica limitada en los ganglios paraaórticos, recurrencias pélvicas centrales, o metástasis pulmonar solitario, la supervivencia a largo plazo se puede lograr con la resección quirúrgica y \ o radioterapia. 5-12

Varios agentes quimioterapéuticos tienen actividad en el cáncer de cuello uterino avanzado no tratado previamente. Tradicionalmente, el cisplatino se ha considerado el fármaco más activo. 13 Otros agentes con actividad documentada incluyen ifosfamida, paclitaxel, topotecan, irinotecan, capecitabina, y pemetrexed. 14-19 La evidencia actual sugiere que los regímenes de combinación basados ​​en platino pueden ser más eficaces. La combinación de cisplatino y paclitaxel produce una mayor tasa de respuesta y una mejor supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con cisplatino en monoterapia, pero no mejora la supervivencia global (SG) .20 Sin embargo, existen potenciales beneficios para la calidad de vida. La combinación de cisplatino y topotecan en comparación con cisplatino en monoterapia mostró una mejora en la tasa de respuesta global (ORR), la SLP y SG. 21 Por otra parte, las toxicidades fueron significativas, con un 78% de los pacientes del estudio que requieren ingresos hospitalarios no previstos para el cuidado y manejo de las toxicidades de apoyo.

La eficacia de 4 dobletes a base de platino se evaluó en un ensayo aleatorio grande. 22 pacientes fueron asignados al azar a cisplatino en combinación con paclitaxel, vinorelbina, gemcitabina, o topotecan. Este estudio informó que la vinorelbina, gemcitabina, y topotecan no fuera superior al paclitaxel en términos de sistema operativo, a pesar de una tendencia en la tasa de respuesta (RR), la SLP y SG favoreció paclitaxel.

Debido a su perfil de toxicidad más favorable, la combinación de carboplatino más paclitaxel podría ser una alternativa razonable al paclitaxel. En un ensayo de fase 3 aleatorizado inédito, 253 mujeres con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico fueron tratados con paclitaxel o carboplatino y paclitaxel. 23 En general, no se observaron diferencias significativas en la SSA (6,9 meses frente a 6,21 meses; hazard ratio [HR], 1,04; IC del 95%, 0,80-1,35) o SG (18,3 meses frente a 17,5; HR, 0,99; IC del 90%, 0,79 1,25; P = .032 no inferioridad). Paclitaxel se asoció con más neutropenia febril (16% vs 7,3%), los grados 2 a 4 náuseas y vómitos (36,8% frente a 23%), y el aumento de los grados de creatinina en suero a través de 2 4 (9,6% frente a 4,8%). Carboplatino y paclitaxel se asoció con más artralgias (22,2% vs 11,2%), mialgias (16,7% vs 7,2%), neuropatía motora (8% frente a 4%) y neuropatía sensorial (27% vs 14,4%). Cabe señalar sin embargo, que en las mujeres no tratadas previamente con cisplatino, carboplatino más paclitaxel produjo una mediana de SG mucho más bajo en comparación con el doblete estándar de cisplatino y paclitaxel (13 frente a 23 meses; HR, 1,57; IC del 95%, 1.06- 2,32; p = 0,838). 23 Por lo tanto, en platino-naïcinco pacientes, un régimen basado en cisplatino sigue siendo el tratamiento de elección preferido con una tasa de respuesta superior en comparación con carboplatino. Los resultados de estos estudios se resumen en Tabla 1.

Las opciones de tratamiento después de la terapia basada en platino de primera línea son limitadas. Muchos agentes quimioterapéuticos y varios agentes dirigidos han sido evaluadas, pero en general han limitado la actividad. Topotecan, vinorelbina, y pemetrexed son algunos de los agentes más activos, mientras que docetaxel, gemcitabina, vinorelbina, erlotinib, cetuximab, se encontró que sunitinib, lapatinib, y pazopanib tener actividad mínima. 24-33 Los resultados de estos estudios se resumen en Tabla 2 .

La terapia experimental más prometedores hasta la fecha en el cáncer cervical está apuntando a la angiogénesis para bloquear el crecimiento de vasos sanguíneos de nutrientes de suministro en los tumores cancerosos con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) bevacizumab inhibidor. Se informó de un ensayo multicéntrico de fase 2 para evaluar el tratamiento con bevacizumab como agente único entre las mujeres con carcinoma de células escamosas persistente o recurrente del cuello uterino. 34 Los participantes del estudio consistió en 46 pacientes con enfermedad medible que habían sido tratados con no más de 1 o 2 no–-Cisplatino basada regímenes citotóxicos o cualquier quimioterapia basada en cisplatino antes, y tenían buen estado general, con hematológica adecuada, renal, hepática, y la función de coagulación. La mediana de edad fue de 46 años. La mayoría de los pacientes eran caucásicos (69,6%). Casi la mitad (47,8%) tenían un estado funcional del Gynecologic Oncology Group (GOG) de 0. La histología más frecuente (93,5%) fue el carcinoma de células escamosas. Todos los pacientes tenían al menos 1 régimen de quimioterapia. La mayoría de los pacientes tenía la radiación anterior (82,6%) y la histerectomía previa (56,5%). La duración media de la respuesta fue de 6,21 meses (rango, 2,83 a 8,28 meses). La mediana de SLP y la SG tiempos eran de 3,40 meses (IC 95%, 2.53-4.53) meses y 7,29 meses (IC del 95%, 6.11-10.41) meses, respectivamente. Cinco pacientes (10,9%) tuvieron respuestas parciales. Grado 3 o 4 eventos adversos (AEs) incluyen la hipertensión (n = 7), tromboembolismo (n = 5), gastrointestinales (n = 4), anemia (n = 2), otros (n = 2), sangrado vaginal cardiovasculares (n = 1), neutropenia (n = 1), y la fístula (n = 1). Una muerte ocurrió debido a la infección. El estudio sugiere que la actividad de un solo fármaco bevacizumab compara favorablemente con los medicamentos de quimioterapia citotóxica.

Bevacizumab en combinación con quimioterapia

Como se ha mencionado, a excepción de bevacizumab, el papel de otras terapias dirigidas en el cáncer cervical hasta ahora permanece indeterminado. Sin embargo, es importante recordar que estos ensayos normalmente se han realizado en una población nonenriched paciente. En cuanto a los agentes de quimioterapia, se ha renovado el interés en el papel potencial de las fluoropirimidinas. Varios ensayos han informado de una actividad modesta de un solo agente capecitabina. Recientemente 18,38,39 actividad alentadora se informó en un estudio de fase 2 con S-1. 40 S-1 es un fluoropirimidina oral, que consta de tegafur, un profármaco de 5-fluorouracilo, gimeracilo, un inhibidor de dihidropirimidina deshidrogenasa, que degrada fluorouracilo, y oteracilo, que inhibe la fosforilación de fluorouracilo en el tracto gastrointestinal, lo que reduce la toxicidad gastrointestinal efectos de fluorouracilo. En este estudio, 36 pacientes recibieron una media de 4 ciclos con un PRO de 30,6%. La mediana del tiempo hasta la progresión y la mediana de supervivencia fueron 5,2 y 15,4 meses, respectivamente. Estos prometedores resultados han dado lugar a un estudio aleatorizado de fase 3 estudio que evalúa la eficacia y seguridad de la S-1 con cisplatino frente a cisplatino en monoterapia en pacientes con estadio IVB, recurrente o persistente carcinoma del cuello uterino. 41

Se han producido avances significativos en los últimos años con respecto a la inmunoterapia para el cáncer, comenzando una nueva era de investigación en oncología. Mediante la identificación de las células T que se dirigen a oncoproteínas del VPH de cáncer cervical, y para enriquecer y expandir estas células T ex vivo, se están haciendo esfuerzos para atacar los tumores cervicales que no han sido dirigidos inmunológicamente antes. La esperanza es que la inmunoterapia y terapia adoptiva de células T pueden inducir la regresión del cáncer de cuello uterino.

Un estudio investigó novedoso uso de la terapia de linfocitos infiltrantes de tumor virus del papiloma humano-dirigido. 42 En este estudio en curso, se cosecharon las células T a partir de tejido tumoral y cultivada. Los cultivos se ensayaron a continuación para la proteína viral de HPV E6 y E7 reactividad. Se seleccionaron las culturas más reactivos para la infusión y luego se expandieron. Miles de millones de estas células T expandidas fueron entonces infunden en el paciente. Nueve pacientes han recibido linfocitos infiltrantes de tumor. Uno de los pacientes logró una respuesta parcial y 2 pacientes lograron una respuesta completa. Estas respuestas completas estaban aún en curso en 22 meses y 15 meses después del tratamiento. La mayoría de las toxicidades comunes incluyen grado 3 y 4 mielosupresión, neutropenia, fiebre y diarrea. Este estudio proporcionó resultados alentadores preliminares, y la conclusión de este estudio es esperada con impaciencia.

Sobre la base de estos resultados, se están evaluando otras inmunoterapias como nivolumab y ipilimumab en 2 ensayos de fase. 45-48 Nivolumab y ipilimumab son anticuerpos monoclonales que se dirigen y bloquean los receptores A2 diferentes que regulan negativamente la activación de las células T (PD-1 y CTLA-4, respectivamente), que impactan el tumor’s defensa contra el sistema inmune y estimular el sistema inmunológico’s capacidad para combatir el tumor. La inhibición conduce a la activación de las funciones efectoras comprometidas y reprimidas, como la proliferación, secreción de citoquinas, y la lisis de las células tumorales ese bloque “puestos de control inmunológico.”

Se necesitan estudios adicionales para determinar si bevacizumab es beneficioso en combinación con quimioterapias de segunda línea o en pacientes con enfermedad menos avanzada. Recientemente, Schefter et al publicaron los resultados completos de la RTOG 0417, la exploración de la seguridad y eficacia de la adición de bevacizumab a la quimiorradioterapia. 49 Este estudio de fase 2 mostró que el tratamiento fue bien tolerado y no se reportaron alentadores resultados de eficacia. Estos resultados justifican investigaciones adicionales con respecto a si el bevacizumab se puede utilizar en pacientes que no son la quimioterapia naïcinco o han sido diagnosticados con cánceres en etapas anteriores.

A pesar de la fuerte evidencia que sugiere mejora de la SG en pacientes que reciben bevacizumab en combinación con quimioterapia de combinación, hay un costo significativo de bevacizumab que debe ser tomado en cuenta cuando se proporciona el tratamiento. El costo de la quimioterapia más bevacizumab puede exceder de $ 50.000. Un modelo de decisión coste-efectividad fue publicado recientemente e informó que el costo del tratamiento combinado fue de $ 53.784 en comparación con $ 5,688 para la quimioterapia sola. 50 Por lo tanto, la ventaja OS 3,7 meses con quimioterapia y bevacizumab se produjo en una adecuada relación coste-efectividad incremental de $ 155K por año de vida ajustado por calidad, que se aproxima a las normas comunes de coste-efectividad. Moderadamente descontando el costo de bevacizumab o el uso de una dosis más baja afecta significativamente la capacidad de financiación.

afiliaciones: Dres Yu y García son de la Universidad del Sur de California, Norris Comprehensive Cancer Center.
revelaciones: Dres Yu y García informar que no tener ningún conflicto de interés pertinente de interés para revelar.
Dirigir su correspondencia a: Agustín A. García, MD, Agustin.Garcia@med.usc.edu.

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